สำหรับบทบาทที่เกี่ยวข้องทางด้านการเมือง เคยดำรงตำแหน่งที่ปรึกษา นักวิชาการ ผู้ชำนาญการประจำคณะกรรมาธิการสามัญของสภาผู้แทนราษฎรหลายคณะ และยังได้รับการทาบทามจาก พ.ต.ท.ทักษิณ ชินวัตร ให้เป็นผู้ริเริ่มก่อตั้งบุคคลแรกๆ ของแนวคิดในการจัดตั้งพรรคการเมืองใหม่ ซึ่งต่อมาจึงเป็น 1 ใน 23 บุคคลที่ร่วมกันจัดตั้งพรรคไทยรักไทยขึ้นในปี พ.ศ. 2541 ก่อนที่จะแยกตัวออกมาเนื่องจากความคิดเห็นไม่ตรงกันในเวลาต่อมา และในช่วงวิกฤตการณ์การเมืองในประเทศไทย พ.ศ. 2548-2549 ศ.ดร. ธีรภัทร์ เป็นหนึ่งในบรรดานักวิชาการที่แสดงความไม่เห็นด้วยกับแนวทางของรัฐบาล พ.ต.ท. ทักษิณ ชินวัตร

ดร.ธีรภัทร ได้ร่วมลงนามทูลเกล้าฯ ถวายฎีกาขอนายกรัฐมนตรีพระราชทาน เมื่อวันที่ 5 มีนาคม พ.ศ. 2549 โดยอ้างอิงความตามมาตรา 7 ของรัฐธรรมนูญแห่งราชอาณาจักรไทย พุทธศักราช 2540[5]

ภายหลังการรัฐประหารในประเทศไทย พ.ศ. 2549 ได้รับแต่งตั้งให้เป็นคณะที่ปรึกษาฝ่ายการเสริมสร้างสมานฉันท์และความเป็นธรรมในสังคมของคณะปฏิรูปการปกครองในระบอบประชาธิปไตยอันมีพระมหากษัตริย์เป็นประมุข (คปค.) ตามคำสั่งของคณะฉบับที่ 17 รวมทั้งได้รับการแต่งตั้งให้ดำรงตำแหน่งรัฐมนตรีประจำสำนักนายกรัฐมนตรีในรัฐบาลของ พล.อ.สุรยุทธ์ จุลานนท์ด้วย [6]

หลังพ้นจากตำแหน่งรัฐมนตรี

หลังจากหมดวาระการดำรงตำแหน่งรัฐมนตรีดังกล่าวจึงกลับมารับราชการในมหาวิทยาลัยสุโขทัยธรรมาธิราชเช่นเดิม และยังเป็นอาจารย์พิเศษให้แก่มหาวิทยาลัยต่างๆทั้งของรัฐและเอกชนหลายแห่ง และในปี พ.ศ. 2553 ได้รับแต่งตั้งเป็น ศาสตราจารย์ ประจำสาขาวิชารัฐศาสตร์ มหาวิทยาลัยสุโขทัยธรรมาธิราช[7]